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    2. 曙光與迷云 中國抗癌新藥2018年回顧和2019年展望

      文/魏志霞、雷君、程蒙、楊敏 發(fā)布日期:2019-03-08 點擊數(shù): 7543 次

      2018年,CFDA繼續(xù)展示出革新務(wù)實的態(tài)度和勇氣,一共批準(zhǔn)了12種抗癌新藥上市,是去年的2倍多。同時,免疫聯(lián)合化療治療的研究成果也在這一年相繼公布,由此革新了肺癌、乳腺癌等腫瘤治療方案。

      回顧這些事件,“攻克腫瘤”就像低垂的果實一樣,似乎就在手邊,讓我們對2019年充滿了期待。海南省腫瘤醫(yī)院腫瘤化療科新藥應(yīng)用團(tuán)隊在新春伊始,帶您回顧2018年抗癌藥發(fā)展進(jìn)程,展望2019年新藥前景。

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      文章按病種分類講解。分為新上市藥品、醫(yī)保和價格、免疫治療回顧、2019年新藥展望4個部分。

      01、2018年中國新上市的抗癌藥

      肺癌  

      對于非小細(xì)胞肺癌患者來說,2018年無疑是希望之年。有4種新藥在中國上市。

      1、一線治療ALK+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌:阿來替尼(商品名:安圣莎)。相對于一代的ALK抑制劑克唑替尼,作為第二代ALK靶向藥,阿來替尼更能延長無進(jìn)展生存期,高達(dá)34.8個月,可謂是后來者居上。

      2、對于接受過克唑替尼治療后腫瘤依然進(jìn)展,或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK+局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者有了新的選擇:塞瑞替尼(商品名:贊可達(dá))。尤其是腦轉(zhuǎn)移患者,塞瑞替尼能夠取得良好的療效。同時該藥已納入醫(yī)保,能夠大大減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

      3、對于驅(qū)動基因陰性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,免疫治療藥物PD-1抑制劑千呼萬喚始出來:納武利尤單抗(商品名:歐狄沃),本文的第三章節(jié)將會詳細(xì)討論,此處不再累述。

      4、對于晚期的非小細(xì)胞肺癌患者,在接受過2種及以上系統(tǒng)性化療后,如果仍出現(xiàn)進(jìn)展復(fù)發(fā)的可使用安羅替尼(商品名:??删S)。安羅替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑,能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。且該藥目前已進(jìn)入醫(yī)保。

      乳腺癌

      乳腺癌患者的個體化治療主要依賴于患者的雌激素受體(ER)和人表皮生長因子受體-2(HER2)表達(dá)情況來選擇治療。擁有ER陽性或HER2陰性的患者獲得了更多希望。

      1、ER陽性且HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者(絕經(jīng)后)可以使用芳香化酶抑制劑聯(lián)合哌柏西利(商品名:愛博新?)。ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的治療十年來一直缺乏突破,哌柏西利的出現(xiàn)改變了治療格局。這是全球首個細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK4/6)抑制劑。一項II期臨床研究表明,合并使用哌柏西利與來曲唑時,其無病進(jìn)展生存期平均為20.2個月,而單獨(dú)使用來曲唑的患者僅為10.2個月。

      2、具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HER2過度表達(dá)早期乳腺癌患者的輔助治療可以使用帕妥珠單抗(商品名:帕捷特)。帕妥珠單抗主要用于早期和局部晚期腫瘤術(shù)后,以降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險;或晚期腫瘤一線用藥,此時患者中位總生存期可以延長15.7個月。

      3、治療后進(jìn)展的HER2過度表達(dá)晚期乳腺癌患者可以使用吡咯替尼(商品名:艾瑞妮)聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行進(jìn)一步控制。吡咯替尼為國產(chǎn)抗HER2藥物,主要用于曲妥珠單抗治療失敗人群,將成為抗HER2治療失敗后的另一種選擇。

      結(jié)直腸癌

      轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在傳統(tǒng)的一線二線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后,缺乏有效的治療手段。呋喹替尼(商品名:愛優(yōu)特)的上市有望突破晚期結(jié)直腸癌無藥可用的困局。呋喹替尼為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供了新的治療手段。

      該藥除了適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,目前其聯(lián)合紫杉醇以晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌為適應(yīng)癥的關(guān)鍵性III期臨床研究正在中國開展,期待著能夠給我們帶來好的消息。

      肝癌

      一直以來,肝癌的治療藥物稀缺,手術(shù)是主要的治療手段。但是在2018年,隨著重磅藥物甲磺酸侖伐替尼(商品名:樂衛(wèi)瑪)的出現(xiàn),肝癌治療終于破冰。該藥用于無法切除的肝細(xì)胞肝癌(HCC)的一線治療。臨床數(shù)據(jù)顯示:針對中國肝癌患者,甲磺酸侖伐替尼可以將中位生存期提高50%,達(dá)到15個月,而索拉非尼只有10.2個月。中國是肝癌大國,期待該藥能盡快進(jìn)入醫(yī)保。

      卵巢癌

      無論是否攜帶BRCA突變,對鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療有了新的選擇:奧拉帕利(商品名:利普卓)。該藥為首個獲批用于BRCA突變晚期卵巢癌一線維持治療。關(guān)鍵性III期試驗結(jié)果證實,針對接受鉑類化療后達(dá)到完全或部分緩解的BRCA突變晚期卵巢癌患者,與安慰劑組相比,奧拉帕利將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了70%,在接受奧拉帕利治療的患者組中,60%的患者在3年內(nèi)無疾病進(jìn)展。

      黑色素瘤

      2018對于黑色素瘤患者非常重要的一年。望眼欲穿的PD-1免疫治療藥物開始在國內(nèi)上市:帕博利珠單抗(商品名:可瑞達(dá))和特瑞普利單抗(商品名:拓益)。前者為進(jìn)口、后者為國產(chǎn)。從研究結(jié)果看,兩藥都有不錯的療效。其中,拓益治療組的總體有效率17.3%,一年中位生存率高達(dá)69.3%,中位總生存期超過16個月。而拓益對比進(jìn)口藥物,價格不到1/3,目前是全球價格最低的PD-1單抗。

      霍奇金淋巴瘤

      經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者又有了一線生機(jī)。經(jīng)過二線系統(tǒng)性化療后復(fù)發(fā)的患者(或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者),可以使用信迪利單抗(商品名:達(dá)伯舒)。這也是一種國產(chǎn)PD-1單抗。在臨床研究中,信迪利單抗治療復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴的客觀緩解率高達(dá)80.4%,安全性良好。

      02、抗癌藥的醫(yī)保和價格變化

      經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重一直是很多癌癥患者不能堅持治療的重要原因之一。2018年5月1日起,我國實現(xiàn)進(jìn)口的全部抗癌藥實現(xiàn)零關(guān)稅,抗癌藥生產(chǎn)、進(jìn)口環(huán)節(jié)增值稅也將獲大幅度降低。2018年10月,經(jīng)過國家談判,17種抗癌藥納入醫(yī)保報銷目錄,涉及非小細(xì)胞肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多個癌種。此外,國內(nèi)原研藥、仿制藥也開始發(fā)力,價格也遠(yuǎn)低于進(jìn)口藥物。特瑞普利單抗和信迪利單抗就是很好的例子。這是一個良好的開端,預(yù)示著國產(chǎn)化將成為藥品價格降低的主要推手。

      03、2018腫瘤免疫治療回顧

      免疫療法及其診斷模式已經(jīng)徹底改變了我們對待癌癥治療的方式。2018年更是中國癌癥免疫治療激動人心的一年,患者真正迎來了免疫治療藥物。

      腫瘤免疫療法開拓者榮獲2018諾貝爾獎

      2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾莉森(James P. Allison)和日本免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他們發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點CTLA-4及PD-1蛋白的功能。雖然華裔科學(xué)家陳列平教授與獎項擦肩而過,但他在該領(lǐng)域的貢獻(xiàn)也不容忽視。

      免疫聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌

      分子靶向治療和免疫療法徹底改變了非小細(xì)胞肺癌患者的治療方式。

      一直以來,免疫治療的有效率低是其短板,我們一直想將常規(guī)治療手段與免疫治療聯(lián)合以提高療效。而2018正是免疫聯(lián)合化療數(shù)據(jù)爆發(fā)的一年。5項研究結(jié)果顯示化療聯(lián)合免疫治療不同程度提高了晚期非小細(xì)胞肺癌的總生存期,顯著降低了疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險,且耐受性尚可。

      有意思的是研究發(fā)現(xiàn)不論腫瘤是否帶有PD-L1,免疫治療聯(lián)合化療均可延長患者的生存期。

      此外,無法手術(shù)切除的III期非小細(xì)胞肺癌患者在化放療后使用Durvalumab也可獲益。Durvalumab作為局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化療后維持治療的首個PD-L1單抗,盡管尚未在國內(nèi)上市,相信等待時間不會太長。

      由此,化療聯(lián)合免疫治療作為驅(qū)動基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療選擇已寫入NCCN指南,但是具體實施過程中,最佳人群的篩選、劑量的調(diào)整等問題都亟待解決。

      免疫聯(lián)合化療首次在小細(xì)胞肺癌中獲得成功

      在過去的20年里小細(xì)胞肺癌的治療無重大進(jìn)展,廣泛期的中位總生存期僅約10個月。2018年代號為IMPOWER-133的研究結(jié)果公布,阿特珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合EP方案降低了廣泛期小細(xì)胞肺癌的疾病進(jìn)展風(fēng)險和死亡風(fēng)險,中位總生存期 12.3個月。雖然僅延長了2.3個月,但這項研究開啟了廣泛期小細(xì)胞肺癌治療的新模式。不過遺憾的是阿特珠單抗未在國內(nèi)上市。

      更多

      2018免疫治療進(jìn)展還包括在乳腺癌及宮頸癌等瘤種中獲得良好的試驗結(jié)果;腫瘤突變負(fù)荷檢測可用于預(yù)測腫瘤免疫治療的效果;免疫治療藥物聯(lián)合抗血管生成藥物用于治療晚期肝癌等。大部分的腫瘤患者或多或少都可以通過免疫治療獲益。

      04、2019年抗癌新藥展望

      2018年腫瘤新藥發(fā)展成果頗豐。對于2019,讓我們有更多的期待。雖然目前免疫治療提高了多種腫瘤的生存率,讓我們看到了新的希望和方向,但是仍然只有部分患者取得了良好的預(yù)后。對于這方面的原因,研究依然較少,尚未看到有針對性臨床實踐。

      不過,這不能否認(rèn)免疫治療的巨大潛力和患者獲益的潛在可能,美國總統(tǒng)卡特就是一個例子。此外在國內(nèi),各個免疫治療藥物依然被限制在少數(shù)幾個癌癥上應(yīng)用。例如,帕博利珠單抗在國內(nèi)僅被允許用于黑色素瘤,但是它在美國也被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌等。我們依然期待國內(nèi)關(guān)于此方面的臨床試驗?zāi)軌蛟缛战Y(jié)束,讓更多的患者因此獲益。

      此外,我們依然期待2019年能看到創(chuàng)新性治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的藥物L(fēng)utathera(lutetium Lu 177 dotatate),治療前列腺癌的藥物Erleada (apalutamide),治療FLT3+急性髓系白血病的Rydapt(midostaurin)等抗癌新藥在中國的上市。

      相信醫(yī)學(xué)的進(jìn)步能進(jìn)一步提高生存率,努力將惡性腫瘤變成真正的慢性病。

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